Proses Angiogenesis, pengertian dan jenis

Angiogenesis diartikan sebagai pembentukan pembuluh darah baru untuk mendukung pertumbuhan jaringan. Hal ini diperlukan dalam perkembangan bayi, dan “baik” dalam pengaturan perbaikan jaringan, tetapi buruk dalam pengaturan kanker. Angiogenesis, pada kenyataannya, merupakan ciri khas kanker, yang diperlukan baik untuk pertumbuhan (perkembangan) dan penyebaran (metastasis) kanker.

Sebelum tumor dapat tumbuh lebih besar dari beberapa milimeter, pembuluh darah baru diperlukan untuk memastikan pasokan oksigen dan nutrisi yang cukup ke sel. Karena tumor tidak dapat tumbuh tanpa adanya angiogenesis, obat yang disebut sebagai angiogenesis sekarang digunakan dengan beberapa jenis kanker.

Angiogenesis melibatkan pertumbuhan atau pemisahan pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah ada (pembuluh darah yang sudah ada), berbeda dengan istilah vasculogenesis yang berarti “asal” pembuluh darah baru. Karena pentingnya, angiogenesis diatur dengan cermat oleh kedua zat yang merangsang dan menghambat proses tersebut.

Pengertian

Istilah angiogenesis berasal dari akar kata angio, yang berarti darah, dan genesis, yang berarti pembentukan. Istilah limfangiogenesis mengacu pada pembentukan pembuluh darah baru dan pembuluh limfatik.

Sejarah

Konsep angiogenesis pertama kali dihipotesiskan beberapa abad yang lalu, tetapi ketergantungan pertumbuhan tumor pada angiogenesis tidak dipahami dengan baik sampai awal tahun 1970-an ketika Judah Folkman menduga bahwa mencegah pembentukan pembuluh darah baru pada kanker kecil dapat mencegah pertumbuhannya. Obat pertama untuk menghambat angiogenesis disetujui pada tahun 2004.

Angiogenesis bisa menjadi proses tubuh yang normal dan sehat ketika pembuluh darah baru dibutuhkan. Ini terjadi sebagai bagian dari pertumbuhan pada anak-anak, ketika lapisan rahim dilepaskan setiap bulan pada wanita yang sedang menstruasi, dan ketika pembuluh darah baru dibutuhkan dalam proses penyembuhan luka. Peneliti sebenarnya mencari cara untuk meningkatkan angiogenesis dalam pengaturan kerusakan jaringan, seperti setelah serangan jantung.

Seperti banyak proses dalam tubuh, bagaimanapun, ada keseimbangan yang rumit. Dengan kanker, pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis) inilah yang memungkinkan tumor tumbuh.

Angiogenesis pada dasarnya berarti sama dengan neovaskularisasi, meskipun neovaskularisasi mengacu pada semua jenis pembuluh darah (arteri, vena, kapiler, pembuluh getah bening).

Angiogenesis dan Vaskulogenesis

Ada beberapa istilah yang menggambarkan pertumbuhan pembuluh darah dengan beberapa perbedaan penting. Angiogenesis mengacu pada penggunaan pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya. Vaskulogenesis, sebaliknya, mengacu pada pembentukan pembuluh darah de novo (asli) dalam embrio. Pembuluh darah de novo ini muncul dari sel imatur yang dikenal sebagai angioblas yang berdiferensiasi (menjadi lebih dewasa) menjadi sel endotel. (Namun, ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa vaskulogenesis mungkin berperan dalam beberapa jenis kanker.)

Peran Angiogenesis dalam Pertumbuhan Kanker

Angiogenesis menarik perhatian pada kanker karena kanker memerlukan pembentukan pembuluh darah baru untuk tumbuh dan bermetastasis. Agar kanker tumbuh lebih besar dari kira-kira satu milimeter (1 mm), angiogenesis perlu dilakukan. Kanker melakukan ini dengan mengeluarkan zat yang merangsang angiogenesis, dan karenanya, menumbuhkan kanker.

Peran dalam Metastasis (Penyebaran)

Selain menjadi proses yang diperlukan kanker untuk tumbuh dan menyerang jaringan tetangga, angiogenesis diperlukan untuk metastasis. Agar sel kanker dapat melakukan perjalanan dan mendirikan rumah baru di suatu tempat di luar asalnya, sel-sel ini perlu membawa pembuluh darah baru untuk mendukung pertumbuhannya di lokasi baru mereka.

Proses Angiogenesis

Proses angiogenesis melibatkan beberapa tahap yang melibatkan sel endotel (sel yang melapisi pembuluh darah). Ini termasuk:

  • Inisiasi: Proses angiogenesis harus diaktifkan oleh beberapa sinyal (sebelum ini, diperkirakan pembuluh darah harus melebar dan menjadi lebih permeabel)
  • Tumbuh dan tumbuh (proliferasi)
  • Migrasi
  • Pembentukan tabung
  • Diferensiasi (pematangan)

Kanker juga merekrut sel-sel yang dikenal sebagai pericytes yang penting untuk mendukung pembuluh darah baru.

Keseluruhan proses diatur dengan hati-hati oleh protein yang dapat mempengaruhi keseimbangan; baik mengaktifkan atau menghambat angiogenesis. Pada setiap langkah ini, lingkungan mikro tumor, atau jaringan normal yang mengelilingi tumor, memainkan peran penting.

Kapan Itu Terjadi

Biasanya, angiogenesis dapat dianggap sebagai “dimatikan”. Ketika pembuluh darah baru dibutuhkan untuk perbaikan luka atau setelah menstruasi, prosesnya mungkin “dihidupkan” lagi, tetapi biasanya untuk waktu yang sangat singkat. Bahkan ketika angiogenesis “diaktifkan”, bagaimanapun, itu diatur dengan hati-hati oleh sinyal di lingkungan sekitarnya.

Diperkirakan bahwa kekurangan oksigen (hipoksia) dalam tumor merangsang angiogenesis. Hal ini terjadi ketika rasio luas permukaan terhadap volume tumor terlalu rendah untuk difusi saja untuk “memberi makan” tumor. Menanggapi hipoksia, sel kanker mengirimkan pesan atau “sinyal” ke pembuluh darah di dekatnya yang merangsang pembuluh untuk menumbuhkan ekstensi baru yang akan memasok tumor.

Ini adalah contoh pentingnya lingkungan mikro tumor, karena sel kanker sebenarnya “merekrut” sel normal di sekitarnya untuk membantu pertumbuhannya.

(Rincian pensinyalan ini berada di luar cakupan artikel ini, tetapi diperkirakan bahwa hipoksia dalam sel kanker menghasilkan produksi faktor yang diinduksi hipoksia. Faktor ini, pada gilirannya, meningkatkan ekspresi gen (mengarah ke produksi protein yang diberi kode oleh gen), yang mengarah pada angiogenesis. Salah satunya adalah VEGF.)

Bagaimana Itu Terjadi

Menanggapi hipoksia, sel kanker dapat mengeluarkan sinyal sendiri atau mempengaruhi sel lain untuk mengeluarkan sinyal. Contoh salah satu pembawa pesan ini adalah VEGF atau faktor pertumbuhan enodotel vaskular. VEGF, pada gilirannya, mengikat reseptor VEGF pada sel endotel normal (sel yang melapisi pembuluh darah) menandakan mereka untuk tumbuh (dan meningkatkan kelangsungan hidup mereka). Dengan kanker, bagaimanapun, angiogenesis membutuhkan baik faktor penggerak maupun penghambatan faktor penghambat.

Regulasi Angiogenesis

Kita menggunakan contoh VEGF di atas, tetapi sebenarnya ada lusinan protein yang mengaktifkan dan menghambat angiogenesis. Sementara peningkatan aktivitas faktor pengaktifan adalah penting, aktivasi saja tidak cukup untuk angiogenesis terjadi pada kanker. Faktor-faktor yang menghambat pertumbuhan pembuluh darah juga harus menunjukkan aktivitas yang lebih sedikit daripada yang seharusnya.

Aktivasi dan Faktor Pengaktif

Ada sejumlah protein berbeda yang dapat merangsang (mengaktifkan angiogenesis) melalui jalur pensinyalan yang berbeda. Beberapa di antaranya termasuk

  • Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF): VEGF “diekspresikan” pada sekitar 50% kanker
  • Faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF)
  • Faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF)
  • Faktor pengubah pertumbuhan
  • Faktor nekrosis tumor (TNF)
  • Faktor pertumbuhan epidermis
  • Faktor pertumbuhan hepatosit
  • Faktor perangsang koloni granulosit
  • Faktor pertumbuhan plasenta
  • Interleukin-8
  • Zat lain termasuk sitokin lain, enzim yang memecah pembuluh darah, dan lainnya

Faktor penggerak seringkali bekerja sama dalam pertumbuhan tumor. Misalnya, sel endotel yang diaktivasi oleh VEGF dapat mengeluarkan faktor pertumbuhan turunan platelet. PDGF, pada gilirannya, mengikat reseptor pada pericytes (sel pendukung yang disebutkan di atas). Pengikatan ini menyebabkan pericytes mengeluarkan lebih banyak VEGF, sehingga meningkatkan prosesnya.

Penghambat dan Penghambat Angiogenik

Ada juga sejumlah zat yang berperan sebagai penghambat untuk menghentikan atau mencegah angiogenesis. Beberapa di antaranya termasuk:

  • Angiostatin
  • Endostatin
  • Interferon
  • Faktor trombosit 4
  • Protein trombospondin-1 (protein ini tampaknya menghambat pertumbuhan dan migrasi sel endotel dan
  • mengaktifkan enzim yang menyebabkan kematian sel)
    Prolaktin
  • Interleukin-12

Sebagaimana dicatat, angiogenesis pada kanker membutuhkan aktivasi dan pengurangan penghambatan faktor angiogenesis. Contoh bagaimana hal ini terjadi adalah dengan adanya mutasi TP53 (mutasi ditemukan pada sekitar setengah dari kanker). Kode gen p53 untuk protein (protein tumor 53) yang melindungi dari perkembangan kanker. Ketika protein tidak normal (diproduksi oleh gen yang bermutasi), salah satu dampaknya adalah penurunan produksi trombospondin-1, faktor penghambat.

Regulasi Angiogenesis dan Metastase

Regulasi (keseimbangan faktor pengaktif dan penghambat) angiogenesis dapat membantu menjelaskan mengapa kanker lebih mungkin menyebar ke beberapa jaringan (seperti tulang, hati, atau paru-paru) daripada yang lain. Beberapa jaringan menghasilkan lebih banyak faktor penghambat daripada yang lain.

Jenis Angiogenesis

Ada dua jenis utama angiogenesis (ada juga jenis yang kurang umum yang tidak dibahas di sini):

  • Angiogenesis Tumbuh: Angiogenesis yang tumbuh adalah bentuk angiogenesis yang paling baik dipahami dan menggambarkan bagaimana pembuluh darah baru pada dasarnya tumbuh dari pembuluh yang ada, seperti pertumbuhan cabang pohon saat ukuran pohon bertambah.
  • Angiogenesis Pemisahan: Juga disebut angiogenesis intuseptif, angiogenesis pemisahan pertama kali dijelaskan pada tahun 1986

Penting untuk dicatat bahwa ketika angiogenesis dipicu oleh hipoksia (seperti pada kanker), pembuluh darah yang diproduksi tidak “normal” tetapi secara struktural tidak normal sehingga tidak merata di tumor, dan bahkan kemudian, aliran darah dapat menjadi tidak rata dan tidak konsisten.

Angiogenesis dan Pengobatan Kanker

Mengatasi angiogenesis dapat berperan dalam pengobatan melalui penggunaan inhibitor angiogenesis, tetapi penting untuk dicatat bahwa angiogenesis juga dapat memengaruhi pengobatan lain. Misalnya, pembentukan pembuluh darah baru (karena berbeda dari pembuluh darah normal) dapat mengganggu kemampuan obat kemoterapi untuk mencapai tumor.

Inhibitor Angiogenesis

Inhibitor angiogenesis (obat anti angiogenesis) adalah obat yang menghalangi kemampuan tumor untuk membentuk pembuluh darah baru, dan karenanya, tumbuh dan menyebar. Obat-obatan ini dapat mengganggu proses angiogenesis di beberapa titik berbeda. Beberapa obat ini menghambat angiogenesis dengan mengikat langsung ke VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) sehingga tidak dapat lagi mengirimkan sinyal yang merangsang proses tersebut. Obat lain bekerja di tempat yang berbeda dalam prosesnya. Karena mereka secara khusus menargetkan jalur yang terlibat dalam pertumbuhan kanker, mereka disebut sebagai terapi bertarget.

Tidak seperti banyak obat kanker, obat ini terkadang dapat bekerja di berbagai jenis kanker. Selain itu, mungkin ada sedikit kekhawatiran tentang resistensi yang berkembang seperti halnya dengan begitu banyak perawatan yang tersedia saat ini. Konon, sel normal di dekat tumor (lingkungan mikro tumor) dapat mengganggu efeknya dengan memproduksi protein yang memungkinkan angiogenesis berlanjut, dan diperkirakan bahwa gangguan ini setidaknya sebagian bertanggung jawab atas keefektifan obat yang lebih rendah pada manusia dibandingkan dengan apa yang telah dilihat di lab.

Beberapa obat dan kanker yang saat ini tersedia yang kadang-kadang digunakan termasuk:

  • Affinitor atau Zortress (everolimus): kanker payudara metastatik, tumor neuroendokrin (pankreas atau PNET), kanker ginjal, astrositoma sel raksasa subependymal (tumor otak jinak)
  • Avastin (bevacizumab): kanker paru-paru, kanker ginjal, dan kanker kolorektal.
  • Caprelsa (vandetanib): Kanker tiroid (meduler)
  • Cometriq (cabozantinib): Kanker ginjal, kanker tiroid meduler
  • Cyramza (ramucirumab): kanker perut, kanker kolorektal, kanker paru-paru
  • Inlyta (axitinib): Kanker ginjal
  • Lenvima (lenvatinib mesylate)
  • Nexavar (sorafenib): Kanker ginjal, kanker hati, kanker tiroid
  • Revlimid (lenalidomide): Multiple myeloma, limfoma sel mantel
  • Stivarga (regorafenib): Tumor stroma gastrointestinal, kanker kolorektal
  • Sutent (sunitinib): kanker ginjal, tumor neuroendokrin pankreas, tumor stroma gastrointestinal
  • Synovir atau Thalomid (thalidomide): Multiple myeloma
  • Suara (pazopanib): Sarkoma jaringan lunak, kanker ginjal
  • Zaltrap (ziv-afibercept): Kanker kolektal

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *